Rinaldi, Tania ; Markram, Henry (dir.)

Ph.D. Thesis

Lausanne: EPFL, 2006.

Autism is a wide-spectrum disorder with early childhood onset, affecting general cognitive capabilities and, in particular, complex information processing. Although interesting directions of research start to appear, the precise causes of the disorder and the resulting brain alterations have not been elucidated yet. The goal of this research project is to get a better understanding of the neocortical microcircuitry alterations in autism, using the valproic acid (VPA) rat model of autism. Exposure to VPA can cause several teratogenic effects, including autism in human if exposure occurs during the third week of gestation. Previous studies explored the results of prenatal VPA exposure in rats and found similar gross abnormalities to those in autism, such as diminished number of Purkinje cells. Behavioural studies further showed that a number of core symptoms, such as impairment in social interactions and higher sensitivity to sensory stimulation, are also present in the VPA-treated rats. We examined the postnatal effects of embryonic exposure to VPA on the microcircuitry properties of juvenile rat neocortex using in vitro electrophysiology. We found that prenatal VPA injection causes a significant increase of more than 50% of the local connectivity formed by pyramidal neurons of the somatosensory cortex, and that the neocortical network becomes hyper-reactive to external stimuli. We identify two possible compensatory mechanisms that may follow the observed hyperconnectivity: reduced excitability of pyramidal neurons and a decreased magnitude for individual synaptic connections. We also illustrate how NMDA receptors are significantly enhanced in the rat model and how this enhancement is associated with an increased plasticity in the neocortex. Both the somatosensorial and prefrontal cortex exhibit increased plasticity, suggesting a general enhanced plasticity in the brains of VPA-exposed rats. In addition, we show that multi-electrode array stimulation of the lateral amygdala reveals a hyper-reactive amygdala with increased synaptic plasticity. These alterations may account for some of the core symptoms in autism spectrum disorders. For example, hyperconnectivity could underlie symptoms such as aberrant reactions to sensory stimulation and altered attention. Also, the enhancement of NMDA mediated transmission and increased plasticity could explain the unusual learning and memory capabilities of some autistic children. Finally, we propose that the hyper-reactive and hyper-plastic amygdala underlies abnormal fear processing in this animal model of autism. We further speculate that abnormal fear processing could be a core pathology in autism which may give rise to behavioural symptoms, such as impairments in social interactions and resistance to rehabilitation.
L'autisme est un désordre hétérogène apparaissant à la prime enfance, affectant les capacités cognitives globales et, en particulier, les traitements d'informations complexes. Bien que des directions de recherche intéressantes apparaissent, les causes précises de la maladie et les altérations cérébrales conséquentes ne sont pas encore élucidées. Le but de ce projet de recherche est d'avoir une meilleure compréhension des altérations du microcircuit néocortical dans l'autisme, utilisant le modèle de rat d'autisme de l'acide valproïque (VPA). L'exposition au VPA peut causer plusieurs effets tératogéniques, incluant l'autisme chez l'être humain si l'exposition se produit durant la troisième semaine de gestation. Des études précédentes ont exploré les résultats de l'exposition prénatale au VPA dans les rats et ont trouvé des anomalies similaires à celles de l'autisme, comme une diminution du nombre de cellules de Purkinje. Des études comportementales ont également montré que des symptômes sont aussi présents dans les rats exposés au VPA, comme une altération des interactions sociales et une sensibilité augmentée face aux stimulations sensorielles. Nous avons examiné les effets postnataux d'une exposition embryonnaire au VPA sur les propriétés du microcircuit néocortical de rats juvéniles en utilisant des techniques d'électrophysiologie in vitro. Nous avons trouvé que l'injection prénatale de VPA cause une augmentation significative de plus de 50% de la connectivité locale des neurones pyramidaux du cortex somatosensoriel, et que le réseau néocortical devient hyper-réactif aux stimulations externes. Nous avons identifié deux mécanismes, probablement compensatoires, qui pourraient résulter de l'hyperconnectivité : une réduction de l'excitabilité des neurones pyramidaux et une diminution de la force des synapses. Nous illustrons également comment le nombre de récepteurs NMDA augmente dans le modèle de rat, et comment cette augmentation est associée à une plasticité néocorticale accrue, aussi bien dans le cortex somatosensoriel que dans le cortex préfrontal. De plus, nous montrons que la stimulation par une rangée d'électrodes externes du noyau latéral de l'amygdale révèle une amygdale hyper-réactive avec une plasticité synaptique accrue. Ces altérations pourraient contribuer à certains symptômes de l'autisme. Par exemple, l'hyperconnectivité pourrait être à la base de symptômes tels qu'une réaction anormale aux stimulations sensorielles ou une attention altérée. Aussi, l'augmentation de transmission par les récepteurs NMDA et la plasticité accrue pourraient expliquer les capacités d'apprentissage et de mémoire inhabituelles chez certains enfants autistes. De plus, nous supposons qu'une amygdale hyper-réactive et hyper-plastique est à la base d'une peur inhabituelle chez les rats traités au VPA. Nous spéculons également que ce comportement inhabituel pourrait être une pathologie chez les autistes, expliquant par exemple les interactions sociales affectées.

Keyword(s): autism, valproic acid, neocortical microcircuitry, somatosensory cortex, prefrontal cortex, lateral amygdala, animal model, juvenile rat, in vitro electrophysiology, western blot, patch-clamp recording, MEA stimulation, NMDA receptor, synapse, connectivity, plasticity, long term potentiation

Note: Prix de la Fondation Dimitris N. Chorafas - Chorafas Foundation award (2007)

Additional information: http://library.epfl.ch/theses/?nr=3701